Nの迅速合成 - 嘉興ガラスシーリング有限公司

Nature Communications volume 13、記事番号: 3337 (2022) この記事を引用

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生物活性な N 縮合複素環の幅広い効力は、その複雑で多様な構造モチーフの調製を簡素化する合成変換の開発を刺激します。ヘテロアリールケトンは遍在し、容易に入手でき、安価な分子足場であるため、分子内アシル転移を介して N-縮合複素環を調製する際の前駆体として合成的に魅力的です。私たちの知る限りでは、歪みのないヘテロアリールケトンのアシル転移はまだ証明されていません。ここでは、ヘテロアリールケトンを N-縮合複素環に変換するアシル転移環化を示します。芳香族化を介して、ヘテロアリールケトンのアシルを、対応する複素環の炭素から窒素に移動させることができます。反応はヘテロアリールケトンと臭化アルキルのスピロ環化で始まり、得られるスピロ環中間体は芳香族化による分子内アシル転移を起こします。反応条件は最適化されており、反応はケトンと臭化アルキルに関して幅広い基質範囲を示します。このプロトコルの有用性は、高度に官能化された N 縮合複素環を生成する複雑な天然物や薬物誘導体への適用を通じてさらに実証されます。

医薬品、農薬、プラスチック、染料などの N 縮合複素環化合物 (図 1a) は、日常生活に組み込まれています 1、2、3、4、5、6。ビッグデータ分析では、複素環合成が医薬化学の分野で最も一般的な反応の 1 つであることが示されています 7,8。ベストセラーの治療薬のうち、ほぼ 3 分の 1 に縮合複素環構造が含まれています9。 N-縮合複素環の価値が高いため、その新規で効果的で柔軟な一般的な合成には研究が必要です10、11、12。

N 縮合複素環は、生物学的に活性な天然化合物や合成化合物、機能性材料に使用されるファインケミカルなどの重要な分子内に遍在しています。 b N-縮合複素環合成のための転移環化戦略。 c ケトンのアシル転移に使用されるさまざまな戦略。 d この研究では、臭化アルキルによるヘテロアリールケトンの芳香族化駆動アシル転移による縮合複素環合成。

アシル転移は、さまざまな生物学的変換における重要なプロセスです13。有機合成の分野では、アシル転移はカルボニル化合物の形成に頻繁に使用されます14、15、16、17、18。典型的なアシル転移では、反応性カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシルまたはチオエステル）をアシル源として使用します。しかし、比較的不活性なケトンがアシル移動剤として機能するかどうかはまだ不明です。

ケトンは遍在する官能基であり、薬物分子や天然物に広く存在するだけでなく、ファインケミカルや材料の合成におけるバルク原料としても機能します。これらは安定しており、毒性がなく、さまざまな方法で簡単に調製できるため、理想的な合成前駆体となります 19。ヘテロアリールケトンの分子内アシル転移が実現できれば、N-縮合複素環の調製に転移環化戦略を採用できる可能性があります（図1b）。しかし、C-C 結合の運動学的不活性のため、ケトンのアシル転移は主に、高度にひずんだケトンに焦点を当てています 20、21、22、23、24、25、26。歪みのないケトン 27、28、29、30、31、32 の場合、最も一般的な戦略には、基を誘導して安定なキレートを形成することが含まれます (図 1c)33、34、35、36、37、38、39、40。誘導基の使用は効果的ではありますが、全体の合成が複雑になり、利用可能な生成物の範囲が制限されます。したがって、N-縮合複素環合成に使用するための歪みのないケトンのアシル転移が保証されます。

電子密度の非局在化を可能にし、分子を安定化する芳香化41は、有機化学の分野における重要な熱力学的推進力である42、43、44、45。例えば、芳香化によるケトンの脱アシル化は、顕著な結合切断戦略である46、47、48。したがって、我々は、プレ芳香族中間体の芳香化によって引き起こされる、歪みのないヘテロアリールケトンのアシル転移のためのアプローチを考案しました（図1d）。この戦略は、N-縮合複素環の合成での使用に適している可能性があり、重要なことに、指示基はもはや必要ありません。この戦略における次の課題は、特殊な高エネルギーのプレ芳香族基質をその場で形成することです。遷移金属触媒による脱芳香化は、スピロ環骨格を調製するための簡単な戦略です49、50、51、52。スピロ環中間体は、容易に入手可能なヘテロアリールケトンから脱芳香化53、54、55、56を介してその場で形成され、再配列を促進する前芳香族前駆体として機能するはずです（図1d）。これには、Pd 触媒による臭化アルキルによるヘテロアリールケトンの脱芳香スピロ環化が関与しており、プレ芳香族中間体 (A) が生成され、その後、複素環式窒素によって分子内に捕捉されます 57,58,59,60,61。得られた中間体(B)はその後水素を失い、芳香族性を回復して縮合複素環生成物を生成する可能性がある。

今回我々は、芳香族化によって引き起こされるヘテロアリールケトンのアシル転移環環化を報告する。この方法は操作が簡単で拡張性があり、天然物や薬物誘導体の後期修飾にも適用できるため、有機 N 縮合複素環の合成にとって価値のある方法となります。

この戦略を検討するために、我々は最初に、市販のベンズイミダゾールと塩化 2-ビニルベンゾイルを使用して 1 ステップで調製したオレフィンが結合したヘテロアリールケトン (1) をモデル基質として使用しました。ジフルオロメチレン基 (CF2) の独特の特性と医薬品化学におけるその重要な用途のため 62,63,64、ブロモジフルオロ酢酸エチル (BrCF2COOEt) がカップリングパートナーとして採用されました。体系的なスクリーニングの後、ジオキサン/テトラヒドロフラン中で、配位子として 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン (dpppent、L1) と PdCl2 を組み合わせ、塩基として Na2CO3 を組み合わせて使用すると、目的の転位生成物 (2) が 90% の収率で得られます ( THF) (表 1、エントリ 1)。 2 の構造は X 線結晶構造解析によって明確に決定されました。さらに、この反応では Pd 触媒が重要であると考えられます。 Pd(OAc)2 または Pd2(dba)3 (dba = ジベンジリデンアセトン) を触媒として使用すると、収率が大幅に低下し (表 1、エントリ 2 ～ 3)、NiCl2 や FeCl2 などの他の金属はまったく効果がありません (表 1、エントリ 2 ～ 3)。 1、エントリ 4)。さらに、配位子効果の研究では、二座ホスフィン配位子が一般に優れており、使用するホスフィンのバイト角が増加するにつれて収率も増加し、最適な収率で完全な変換を生成する唯一の配位子は L1 であることが示唆されています (表 1、エントリー 5) ）。塩基を添加すると、おそらくその場で生成される HBr が中和されるため、反応結果がかなり改善されます (表 1、エントリー 6)。さまざまな溶媒を調査すると、ジオキサンと THF は、混合物を使用して得られる収率よりわずかに低い収率ではあるものの、個々に優れていることがわかります (表 1、エントリ 7 ～ 9)。

条件が決まったら、まず臭化アルキルの範囲を検討しました（図2）。ケトン 1 は、5、6、7、または 12 員シクロアルキル (3 ～ 6) を含むさまざまな臭化アルキルとうまくカップリングされ、望ましいカップリング生成物が良好な収率で生成されます。テトラヒドロピラン (7) や THF (8) などの部分を含む複素環臭化物はスムーズに反応し、良好な収率が得られます。注目すべきことに、天然ステロイドであるスタノロンに由来する多環式臭化物も、反応条件下でカップリングしやすい(9)。直鎖状臭化アルキルも反応に適しています (10-12)。次に、CF2 基を持つ基質を調査しました。ブロモフルオロ酢酸、ブロモジフルオロメチルケトン、臭化パーフルオロアルキル、ホスホン酸ブロモジフルオロメチル、およびブロモジフルオロメチルスルホンは、効果的に所望の環化を受ける(13-17)。

特に指定のない限り、すべての反応はケトン 1 (0.1 mmol、1.0 当量)、臭化アルキル (0.15 mmol、1.5 当量)、PdCl2 (10 mol%)、dppent (12 mol%)、および Na2CO3 (1.0 当量) を使用して実行されました。 ) ジオキサン/THF (1:2) 中で 130 °C。クロマトグラフィー後の単離収量を示します。

私たちは、ブロモジフルオロ酢酸を使用したさまざまなヘテロアリールケトンの転位をさらに調査しました (図 3)。基質として 2-アシルイミダゾールと 2-アシルベンズイミダゾールを使用すると、転位はスムーズに起こりました (18-41)。電子が豊富な基質と電子が不足している基質の両方が環化プロセス中に機能します。フッ化アリール (28 および 40) および塩化物 (20 および 39)、トリフルオロメチル (21 および 38)、エステル (23) およびシアノ (22) など、さまざまな官能基が互換性があり、すべて許容されます。窒素保護基をメチルからイソプロピル (30) およびベンジル (31) に変更しても、反応性に大きな影響はありませんでした。

クロマトグラフィー後の単離収量を示します。 CCDC 番号 43 は 2116753、52 は 2116752 です。 a 反応は最適化条件 A: ケトン 1 (0.1 mmol、1.0 当量) およびブロモジフルオロ酢酸エチル (0.15 mmol、1.5 当量)、PdCl2 (10 mol%)、dppent ( 12 mol%) および Na2CO3 (1.0 当量) をジオキサン/THF (1:2) 中で 120 °C で 24 時間反応させます。 b 反応は、わずかに変更を加えた最適化条件 A で実施しました。反応中にビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEPhos) (12 mol%) をリガンドとして使用しました。 c 反応は最適化条件 B: ケトン 1 (0.1 mmol、1.0 当量) およびブロモジフルオロ酢酸エチル (0.15 mmol、1.5 当量)、PdCl2 (10 mol%)、dppf (12 mol%)、および K2CO3 (1.0 当量) のジオキサン溶液下で実行されました。 /THF (1:1) で 130 °C で 24 時間。 dppf = 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン。

4,5-ジフェニルイミダゾール (32) を含む基質と比較して、4-フェニルイミダゾール (33) とイミダゾール (34) の反応では変換率が低く、反応を促進するには芳香族化が不可欠であることが示されています。ケトコナゾール (41) などの市販の薬物由来ケトンも、他の官能基がいくつか存在するにもかかわらず、スムーズに反応します。重要なことに、多くの基質は、市販のイミダゾールまたはベンズイミダゾールの直接アシル化を介して合成され、得られるケトンは直接転位を受け、このプロセスの効率がさらに強調されます。さらに、転位により異なる複素環コアが得られるはずの他のタイプの複素環を調べました。チアゾール (42)、ベンゾチアゾール (43-51)、ベンゾオキサゾール (52)、オキサゾール (53) などの複素環も組み込むことができ、薬学的に興味深い縮合環骨格が得られます 65,66。

反応経路を調査するために研究が行われました。この Pd 触媒プロセス中にアルキルラジカルが存在するかどうかを判断するために、ラジカル阻害の研究が行われました。 2,2,6,6-テトラメチルピペリジノオキシ（TEMPO）を反応混合物に添加すると、アルキルラジカルが捕捉され、反応にラジカル種が関与していることがわかります（図4a）。ブロモシクロペンタンとスピントラップ剤フェニル-N-tert-ブチルニトロンとの反応の電子常磁性共鳴（EPR）研究により、トラップされたアルキルラジカル56および57のスピン付加物の存在が明らかになりました（図4b）。 EPR スペクトル (サポート情報を参照)。重水素標識研究は、最適化された条件下で基質としてヘテロアリールケトン D-1 (重水素含有量 79%) を使用して実施され、かなりのレベルの重水素化生成物 D-2 (重水素含有量 76%) が検出されました。このプロセスにおける可逆的なヒドロメタル化 (図 4c)67,68。最後に、58-[Pd]、臭化ベンジル、および1の存在下で59の代わりに12が生成されるアリールPd錯体（58-[Pd]）を合成しました（図4d）。したがって、縮合複素環生成物のアルキル基は、Pd(II) 錯体の移動挿入に由来するものではありません。したがって、提案された反応経路は図4eに示されています。この反応は、Pd(0) と臭化アルキル間の単一電子移動によって開始され、ハイブリッドアルキル Pd(I) ラジカル種 INT I が生成されます。その後、アルケンへのラジカル付加が起こり、ハイブリッドベンジルラジカル INT II が生成されます。その後、脱芳香化スピロ環化を受けてスピロ-N-ラジカル INT III が形成されます。その後、芳香化による分子内アシル転移が起こり、アルキルラジカル INT IV が形成されます。後者でのその後の β-H 脱離により生成物が得られ、同時に Pd 触媒が再生されます。この提案されたメカニズムは、X 線光電子分光法によっても裏付けられており、プロセス中に 3 つの異なる Pd 酸化状態 (Pd(0)、Pd(I)、および Pd(II)) が存在することが明らかになり、Pd(I)種が関与している可能性があります。

TEMPO を使用したラジカル捕捉研究により、アルキルラジカル種が反応に関与していることが示されました。 b EPR 研究では、この反応にはアルキルラジカルが関与している可能性があることも示唆されています。 c 重水素標識研究。 d [Ph(PPh3)2PdBr](58-[Pd])の存在下での1と臭化ベンジルの反応。 e 提案された反応経路。

このアシル転移-環化戦略の実行可能性を実証するために、さらなる研究が行われました。このプロトコルは、天然物および薬物誘導体の後期段階の修飾に適用されました（図5a）。ステロイド (62 および 69)、N-ヘテロアレーン (オキサゾール 63 およびインドール 68)、アルカロイド (66)、および炭水化物 (72) など、多様な構造的特徴を持つさまざまな複雑な分子は、有用な収率で対応する生成物に容易に変換されます。この戦略は、複雑な分子内に貴重な N 縮合複素環部分を生成する簡単で汎用性の高い方法を提供します。医薬品における N 縮合複素環の遍在性を考慮すると、このアプローチは医薬化学の分野で使用できる可能性があります。

a 天然物や薬物分子に基づく複雑なフレームワークの後期修飾に転移アニュレーション戦略を使用する。 b 2 のグラムスケール合成とさまざまな有用な変換。74 の CCDC 番号は 2131840 です。

このプロセスの拡張性を示すために、グラムスケールの反応を実行しました。嬉しいことに、最適化条件を変更することなく、生成物 2 の満足のいく単離収率 67% (回収された 1 に基づく収率 80%) を得ることができました (図 5b)。 N-縮合複素環式足場は、さまざまな変換を容易に受けて、合成的に有用な足場を得ることができます。たとえば、2 の臭素化が進行して 74 が得られ、9 位に対する優れた選択性が観察され、クロスカップリングによる縮合複素環操作のフォローアップが可能になります。 mCPBAで処理すると、N-縮合複素環の分解が観察され、収率53%で75が得られた。ジアジド化生成物７６は、オレフィンのビシナルジアジド化により４８％の収率で得られた。さらに、エステル部分は NaBH4 でスムーズに還元され、対応するアルコール 77 が 68% の収率で得られました。

結論として、縮合環合成での使用に適した、合成的に有用で機構的に興味深いヘテロアリールケトンの分子内アシル転移が開発されました。変換を成功させるには、高エネルギーの前芳香族スピロ環中間体の形成が重要であり、芳香族化が C-C 結合の切断を促進する原動力となっています。ケトン部分が容易に利用できることを考えると、この戦略は、多数の生物学的に活性な化合物の中で特権的な構造である複雑な N 縮合複素環系の合成を簡素化するために使用できる可能性があります。さらに、このプロトコルにより、複雑な天然物や薬物誘導体の後期段階での修飾が可能になり、複素環創薬が促進される可能性があります。

窒素を充填したグローブボックス内で、テフロンコーティングされた磁気撹拌子を備えたオーブン乾燥した 10 mL 密閉管に、ヘテロアリールケトン 1 (0.1 mmol)、臭化アルキル (0.15 mmol、1.5 当量)、PdCl2 (0.01 mmol) を連続的に加えました。、１０モル％）、ｄｐｐｐｅｎｔ（０．０１２ミリモル、１２モル％）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１ミリモル、１．０当量）およびジオキサン／ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１：２）。次に、チューブをテフロン製スクリューキャップで密閉し、グローブボックスから取り出し、130 °C に予熱したホットプレート上に 24 ～ 36 時間置きました。反応の完了後、混合物をシリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

窒素を充填したグローブボックス内で、テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌子を備えたオーブンで乾燥させた１０ｍＬ密閉管に、ヘテロアリールケトン１（０．１ｍｍｏｌ）、ジフルオロブロモエチルエステル（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（０．０１ｍｍｏｌ）を連続的に装入した。、１０モル％）、ｄｐｐｆ（０．０１２ミリモル、１２モル％）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ミリモル、１．０当量）およびジオキサン／ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１：１）。次に、チューブをテフロン製スクリューキャップで密閉し、グローブボックスから取り出し、120℃に予熱したホットプレート上に24時間置きました。反応の完了後、混合物をシリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

最適化研究、機構研究、一般的な方法、および材料と製品の特性評価データに関連するデータは、補足情報で入手できます。化合物 2、43、52、および 74 の結晶学的パラメーターは、CCDC 2116750 (2)、2116753 (43)、2116752 (52) および 2131840 (74) に基づいて Cambridge Crystallographic Data Center から無料で入手できます。これらのデータは、ケンブリッジ結晶学的データセンター (www.ccdc.cam.ac.uk/getstructs) から無料で入手できます。

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中国国家自然科学財団（21971205）、中国陝西省重点研究発明プログラム（2021SF-299）、陝西省自然科学基礎研究プログラム（2020JQ-574）、科学研究からの財政的支援に感謝します。陝西省教育局（No. 20JK0937）と西北大学のプログラム。

Dan Ye、Hong Lu などの著者も同様に貢献しました。

教育省の合成および天然機能分子の主要研究室、西北大学化学・材料科学部、710069、西安、中国

ダン・イェ、ホン・ルー、イー・ヘ、ジンハオ・ウー、ハオ・ウェイ

西北大学食品科学技術学院、710069、西安、中国

ヂャオジン・ジェン

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HW はプロジェクトを発案、設計し、論文を作成しました。 DY、HL、YH、JW が実験を実施し、データを分析しました。 HL と ZZ は実験結果について議論し、論文についてコメントしました。 HW は全体的な指導、プロジェクトの指導、論文の改訂を行いました。

ハオ・ウェイへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

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転載と許可

Ye、D.、Lu、H.、He、Y. 他。ヘテロアリールケトンにおけるアシル転移を介したN-縮合複素環の迅速合成。 Nat Commun 13、3337 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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受信日: 2022 年 2 月 16 日

受理日: 2022 年 5 月 30 日

公開日: 2022 年 6 月 9 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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