糖尿病性複合体に対抗する実験用化合物

ニューヨーク大学ランゴンヘルス / ニューヨーク大学グロスマン医科大学

画像: ここに示されている大きな中央に位置する構造は、マウスの腎臓の糸球体です。画像内で紫色に染まった瘢痕組織によって明らかなように、糖尿病によって損傷していることが知られています。 研究著者らは、糖尿病マウスにRAGE229を投与すると、腎臓の糸球体と周囲の構造への損傷が軽減されることを示した。もっと見る

クレジット: A. Schmidt et al.、Sci. の許可を得て転載。 翻訳。 医学。 13、eabf7084 (2021)。

実験用化合物は、血糖値を下げることによってではなく、その結果である細胞死、炎症、臓器損傷に対抗することによって、マウスの1型および2型糖尿病の合併症を軽減しました。

11月24日にサイエンス・トランスレーショナル・メディシン誌オンライン版に掲載されたこの研究は、糖尿病で心臓や腎臓を傷つけ、糖尿病性創傷の治癒を遅らせる炎症シグナルを伝達するRAGEと呼ばれるタンパク質の能力を、新しい種類の化合物がブロックしたと報告した。

その結果は、侵入した細菌やウイルスを認識して破壊する体の免疫システムを中心に展開されます。 このシステムの活性化は炎症、腫れや痛みなどの反応を引き起こし、免疫細胞が感染や傷害の部位にホーミングすることによって引き起こされます。 糖尿病を含む多くの病気には、組織を損傷する誤った炎症が含まれています。

ヒト細胞およびマウスモデルでの実験では、主な研究化合物である RAGE229 が糖尿病の短期および長期合併症を大幅に軽減することが判明しました。

「我々の結果は、糖尿病組織損傷に対抗するための細胞内RAGE作用を標的とする新しいアプローチの基礎としてRAGE229の分子骨格を確立した」と、研究主著者でニューヨーク大学グロスマンスクール内分泌学のアイブン・ヤング教授であるアン・マリー・シュミット医学博士は述べている。医学の。 「さらなる改良により、RAGE229 とその子孫は、現在のほとんどの薬が 2 型糖尿病に対してのみ効果があることを含め、治療におけるギャップを埋める大きな可能性を秘めています。」

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糖尿病に関するほとんどの説では、食事と年齢 (タイプ 2) または遺伝的差異 (タイプ 1) が、体にエネルギーを供給する食後の血糖値を抑えるホルモンであるインスリンの作用や産生を低下させると述べています。 高血糖は炎症性損傷を引き起こす一方、過去の研究では、両方のタイプの糖尿病の後期に発生し、両方のタイプの糖尿病に共通して起こるメカニズムが、新規薬剤候補によって個別に標的にされる可能性があることも確立されています。

特に、高血糖では、DNAなどの細胞成分を引き裂く荷電粒子が大量に生成されます。 これにより細胞が死滅し、細胞はばらばらになり、損傷に関連した分子パターンや DAMPS などの内容物が流出します。 このような「危険分子」は、場合によってはRAGEを活性化することによって、組織がストレス下にあることを身体に知らせる、と著者らは述べている。 DAMP が細胞の外表面の RAGE にドッキングすると、受容体の形状を変化させて細胞の内部コンパートメントである細胞質にメッセージを送ります。 Schmidtらは以前、RAGEの細胞質「尾部」（ctRAGE）がDIAPH1と呼ばれるタンパク質と相互作用してそのようなメッセージを伝え、最終的に炎症遺伝子を活性化することを示した。

現在の研究チームは、59,000 個の化合物のライブラリーをスクリーニングして、DIAPH1:ctRAGE 相互作用を最もよく阻害する候補である RAGE229 を最終的に開発しました。 足の腫れによって測定されるマウスの炎症を誘発するテストを使用して、チームは、RAGE229で治療されたマウスの炎症スコアが2.5（1-5スケール）で、不活性マウスのスコアが3.3であるのに対し、有意に低いことを示しました。比較のために、溶剤（ビヒクルとも呼ばれます）。

他の実験では、より高い炎症レベルによって部分的に引き起こされる、糖尿病患者における心臓発作のリスクの増加を反映していました。 1型様糖尿病を患い、心臓発作を模倣した冠状動脈の一時的な閉塞を患っている雄マウスにおいて、研究者らは、閉塞の下流で死んだ心筋の量（梗塞体積）が、RAGE229で治療されたマウスの28パーセントであることを発見した。マウスでは38％であったのに対し、ビヒクルで処置したマウスでは38％であった。

次に研究チームは、糖尿病性創傷などの長期合併症を回復させる能力を食事摂取によってより正確に測定できるため、RAGE229 分子をマウスの餌に組み込んだ。 高血糖とそれに関連する炎症は、傷を閉じるために瘢痕組織を作る細胞を妨げることが示されています。 研究者らは、21日後の創傷閉鎖率が、RAGE229で治療した雄の2型糖尿病マウスでは90%だったのに対し、ビヒクルで治療したマウスでは65%であったことを発見した。 RAGE229で処置した雄マウスおよび雌マウスはいずれも、顕微鏡レベルでビヒクル処置マウスよりも有意に良好な治癒を示した（組織学的証拠）。

研究チームはまた、RAGE229飼料を与えられた雄および雌の1型様または2型様糖尿病マウスは、炎症によるメサンギウム硬化症（タンパク質の蓄積）の減少などのいくつかの基準により、対照飼料を与えられたマウスよりも腎損傷が有意に少ないことも発見した。それは、血流から老廃物を適切にろ過する臓器の能力を低下させます。

「私たちの研究で使用された RAGE229 は、ヒトでの臨床試験に進む場合に推奨されるバージョンではありません」と Schmidt 氏は言います。 「私たちは、新しい化合物と化学修飾 RAGE229 の合成とテストを積極的に続けています。これらの新しい分子は、予見可能な将来に最適な効力を備えた最終薬剤候補を生み出すことを約束します。」

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シュミット氏と最初の研究著者ミカエレ・マニグラッソ氏のほか、内分泌・糖尿病・代謝部門の糖尿病研究プログラムの著者は、ノシルディーン・クアドリ氏、ランダー・エガーニャ＝ゴローニョ氏、ローラ・フライ氏、ラヴィチャンドラン・ラマサミー氏であった。 Hansjörg Wyss形成外科のPiul Rabbani氏とともに。 人口保健および環境医学部門のBoyan ZhouとHuilin Li。 すべてニューヨーク大学ランゴン・ヘルスにあります。 また、著者には、リサ・ラミレス、セルゲイ・レベルダット、スティーブン・ダンスロー、ジンホン・パン、およびニューヨーク州立大学アルバニー校化学科の共同上級著者アレクサンダー・シェクトマンも含まれます。 コロンビア大学アービング医療センター病理学部のヴィヴェット・ダガティ氏と、ニュージャージー州ウェストフィールドにある RJD 医薬品化学および創薬コンサルティング LLC のロバート・デヴィータ氏

この研究は、米国公衆衛生局の助成金 1R24DK103032、1R01DK122456-01A1、P01HL146367、および 1P01HL131481 によって資金提供されました。 米国国防総省は W81XWH-17-1-0201 および W81XWH-17-1-0202 を受賞しました。 およびニューヨーク大学がん研究所がんセンター支援助成金 5P30CA016087-31。

科学トランスレーショナル医療

10.1126

実験研究

動物

RAGE細胞質ドメインとDIAPH1の相互作用に対する小分子拮抗作用がマウスの糖尿病合併症を軽減する

2021 年 11 月 24 日

博士たち。 Manigrasso、Ramasamy、および Schmidt は、ニューヨーク大学グロスマン医科大学を通じて提出/公開された特許および特許出願を所有しており、これらはこの原稿で詳述されている研究に直接関連しています。 これらには以下が含まれる：（i）特許番号10,729,695（米国）、RAGE活性のモジュレーターとしてのアミノ、アミド、および複素環式化合物、およびその使用。 (ii) 特許番号 10,265,320 (米国)、RAGE 活性のモジュレーターとしてのアミノ、アミド、および複素環式化合物、およびその使用。 (iii) 出願番号 14851038.1 (出願中、ヨーロッパ)、RAGE 活性のモジュレーターとしてのアミノ、アミド、および複素環式化合物、およびその使用。 (iv) 出願番号 16/094,720 (出願中だが出願は許可されている、米国)、モジュレーターまたは RAGE 活性としてのキノリン化合物、およびその使用。 (v) 出願番号 17786436.0 (出願中、ヨーロッパ)、モジュレーターまたは RAGE 活性としてのキノリン化合物およびその使用。 (vi) 出願番号 PCT/US2020/044926 (出願中、米国)、RAGE 活性のモジュレーターとしてのインドール化合物およびその使用。 シュミット博士は、Peles Therapeutics の無給コンサルタントです。

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